樊嘉院士：肝癌化疗未来策略 = 联合+精准+综合

高血压肝肿瘤（前身「肝肿瘤」）在此之前是全世界性范围内最常见的恶性之一，而今后肝肿瘤发生率、死亡率均居全世界殊荣。据 2018 年发布的《之中国肝肿瘤大数据报告》推断，高血压肝肿瘤全世界性每年原先发病例 85.4 万，之中国 46.6 万，约占全世界性的 55%[1]。在此之前，今后肝肿瘤病患者 5 年生存率仅为 12.5%，显着低于邻国欧美，如何增加肝肿瘤标准化化保健水准、构建保健方式而一直备受关切。

近日，在 2020 年首个高峰论坛（「大默无限」MSD 高峰论坛）上，报导采访了之中国科学院科学院、复旦大学另有凤林军医樊嘉客座教授。樊嘉科学院提到，近年来，系统设计用药领域各不相同一般而言类固醇共同用药方式而的「日益绽放」，对肝肿瘤变异小分子研究课题的酝酿，以及管理学协作，综合管理肝肿瘤的思路的急剧「进化」和「升级」，肝肿瘤的用药模式打算某种程度发生背离。毋庸置疑，这些令人满意绝不能让精神科保有更加多的、更加简单的用药重原先考虑，从而强化今后肝肿瘤的五年生存率。

「双剑合璧」- 病原体+类似物取得成功困境

系统设计用药（或手脚用药）是增加肝肿瘤的一个最众所周知的第三组成部分。今后大多数肝肿瘤病患者在患病时已属于令人满意期或中后期，蛋白质在肝外长期存在广泛转移，从20世纪暂时性持续发展为中后期手脚的状态，因此，麻醉、放疗、牵涉到等暂时性用药方式而难以满足医学用药的需求 [2]；这就需要借助手脚的系统设计用药，即类固醇用药来实现操控、增加病患者的。

2019 年 12 年底卫健委发布了《高血压肝肿瘤保健标准化（2019 年版）》，该标准化针对系统设计用药来进行了重点原先增。近年来，肝肿瘤的系统设计用药夺得了取得成功性的令人满意，用药类固醇以后是防静脉分解成类似物类固醇索拉非尼一枝独秀。继瑞戈非尼奠定了索拉非尼用药令人满意后的双线用药发言权后，2018 年揭晓的全世界性多之外围 III 期医学研究课题 REFLECT 数据结果重原先考虑到了大武兴兵替尼在肝肿瘤中卫用药之中的发言权，大武兴兵替尼中卫用药必切除术人体内肿瘤被近年来范本明确延揽 [3]。自此，肝肿瘤的防类似物用药有了更加多重原先考虑。

近两年，病原体均但会类固醇（ICI）在肿瘤症用药之中 「反倒正盛」，已获 FDA 批准后用药十多个恶性。基于 CheckMate-040 和 KEYNOTE-224 研究课题，纳武利尤单防和努博利和黄单防获 FDA 批准后用以中后期肝肿瘤的双线用药。2019 年美国医学总但会（ASCO）讨论但会揭晓的 KEYNOTE-240 研究课题结果，促使稳固了努博利和黄单防的双线用药发言权 [4]。

但病原体单药用药人体内肿瘤的高效率仅在 20% 左右。在单药治果有限的背景下，中后期人体内肿瘤（HCC）的共同用药是近年来医学研究课题的热点话题。大武兴兵替尼是各范本延揽的 HCC 中卫用药方式而，努博利和黄单防则在肝肿瘤双线用药之中获得成功。大武兴兵替尼共同努博利和黄单防用药必切除术 HCC 病患者的Ⅰb 期研究课题（KEYNOTE-524）初步结果推断，ORR（之外未经猜测的加剧）为 44.8%（表 1），很低 REFLECT 试验的大武兴兵替尼第三组（24.1%）；共同用药第三组的之中位 OS 为 20.4 个年底，之中位 PFS 为 9.7 个年底 [5]。

表 1. 加剧情况

大武兴兵替尼共同努博利和黄单防用药展现了防静脉类固醇与病原体疗法磁共振的广阔无疑。2019 年，在欧洲神经内科学讨论但会大洋洲大但会上 (ESMO-ASIA), PD-L1 单防共同大底物防静脉分解成单克隆防体的 III 期医学研究课题 IMbre-150 结果发布，得到了阳性结果，促使强化了业界对病原体共同防类似物类固醇的期望。

但在人体内肿瘤系统设计用药之中，能否像中后期非小蛋白质肺肿瘤一样，看到更加简单的小分子，并在此一原先研制出出更加简单的系统设计用药类固醇？

简单的测试 找到肝肿瘤原先小分子

肝肿瘤表现出的在等待时间和维度上的高度异质性为简单用药方式而的订定和实施凸显了许多原先问题。

樊嘉科学院提到，肝肿瘤的发生和持续发展涉及多条信号通路的改变，每个防体高达有 30～40 个变异，其之中 5～8 种可能是驱动基因。在此之前也由此可知不但会重原先考虑到同一病患者的每个防体的驱动因子是否是相同。当前的测序电子技术虽猜测了原发及复发的变异相对来说各不相同，但是肝肿瘤的增殖和耐药机制但会发生变异，这为看到固定的类固醇小分子带来挑战；因此，在此之前的简单医学还很难对肝肿瘤来进行底物病理学水准的简单诊断和用药，也就无法加强肝肿瘤混合物活检电子技术的应用于和底物类似物类固醇的研制出。

2019 年 10 年底，樊嘉客座教授领衔开发团队，历时三年注意到最原先成果「乙肝相关人体内肿瘤的整合胺基酸基因第三组学特点」刊于国际顶级微生物医学期刊《蛋白质》[8]。研究课题首次揭示了今后肝肿瘤与西方肝肿瘤变异谱的各不相同，并提示肝肿瘤病患者按照底物的测试可分为代谢驱动同型、微环境生理同型、增殖驱动同型。底物的测试的病状价值可能少于在此之前医学特指的表象的测试。樊嘉科学院认为，这三类亚同型与基因第三组稳定性与基因变异、TNM 仍须、微小、肿瘤栓有无、甲胎蛋白（AFP）及等医学特点都长期存在显着持续性（左图 1）。

左图 1 三个亚同型与医学病理学的持续性

樊嘉科学院认为，如果要使底物类似物用药踏入肝肿瘤用药更加有力的「武器」，为用药高效率、生存获益等这两项带来取得成功性的强化，找到特定底物标记物，重原先考虑敏感一些人，某种程度实现量体裁衣的空无用药就铺路 [9]。

除了空无用药，综合用药也将是未来会肝肿瘤用药的一个众所周知思路。 依据循证医学证据，针对病患者的实际病痛重原先考虑不太可能的综合用药方案，对增加肝肿瘤的总体和加强病患者的病状具有众所周知意义 [6]。

樊嘉科学院举例道，对必切除术的「中后期」肝肿瘤，通过简单的术前来进行用药方式来达到「降期」的旨在，让一部分必切除术病患者转化为可切除术；而对于具有高危复发安全性的病患者在妇科术后来进行简单预防，真正将肝肿瘤的简单用药思路集之中在肝胆妇科的医学转化上。

「简单用药也也就是说在医学上，应根据高血压肝肿瘤病患者的耐性情况下、各不相同时期、肝肿瘤底物的测试、肝功能代偿程度、远处转移、静脉骚扰以及肺脏、个数和微小，针对实际病痛和各不相同阶段转用空无的、管理学综合用药模式 (MDT）」，樊嘉科学院重申。

简单+综合 让肝肿瘤变慢病

管理学综合用药是促使增加肝肿瘤治果的众所周知第三组成部分，这是在此之前近年来学术界构成的众所周知共识。在此之前医学上约 80% 肝肿瘤病患者就其单纯妇科麻醉的麻醉指征，这就更加需要空无用药和管理学诊治。管理学保健模式，之外肝妇科、牵涉到、神经内科、放疗、感冒神经内科、幻灯片、病理学等管理学的密切协作。樊嘉科学院提到，通过有效的 MDT 模式，肝肿瘤病患者可以从空无，以医学证据蓝本的医学用药决策之中获益：

■ 不但会耐受或不适宜其他防肿瘤用药但合乎肝移植标准 , 可重原先考虑肝移植；

■ 对小肝肿瘤重原先考虑妇科麻醉或出现异特指药；

■ 对于下腔静脉肿瘤栓病患者，如因压迫所致且无症状，可仅转用肝腹腔化疗高血压（TACE）用药，观察是否是缩小；

■ 已有肝外转移的病患者，以系统设计用药为主，之外底物类似物用药、病原体用药、系统设计化疗、微生物用药和之中医药用药等。

病原体用药与传统观念的麻醉、放疗或其他暂时性用药共同也是未来会的方向。樊嘉科学院举例道，

■ 对于20世纪肝肿瘤病患者，转用麻醉切除术或者射频出现异常术共同病原体用药类固醇来进行来进行用药，很难预防复发，促使加强病患者生存，在此之前已有相关研究课题打算来进行之中；

■ 对于必切除术的肝肿瘤病患者，医学之中已注意到，PD-1/PD-L1 类固醇与 TACE 的共同可以大大增加肝肿瘤的用药 [7]；

■ 对于既必切除术、又不但会牵涉到用药的 HCC 病患者，病原体共同类似物类固醇用药在此之前已推断出良好的应用于无疑。

最后，樊嘉科学院重申，肝肿瘤用药不仅要探险简单医疗电子技术，更加应强化简单思路。；也的简单思路，即不但会将所有肝肿瘤病患者的用药一概而论，或用药方式千篇一律化，促请医学精神科从疾病的发生机制有根本认识，针对各不相同病患者重原先考虑更加具特异性、更加有效的综合用药方案。我们期待通过多种用药方式而的共同，最终很难实现骨髓恶性的全面操控，实现肝肿瘤的慢病化。

参考文献

[1] Cancer incidence and mortality in China, 2014. Chin J Cancer Res 2018;30(1).

[2] 郑小卫，王增，程斌. 中后期肝肿瘤类似物类固醇用药的医学研究课题令人满意 [J]. 之中国药师,2012,15(1):107-109

[3] 李槐. 针对「瑞戈非尼用以索拉非尼用药后令人满意的人体内肿瘤病患者 （RESORCE）：一项随机、随机折衷、安慰剂折衷Ⅲ期医学试验」参考资料 [J]. 肝肿瘤电子杂志，2017，4（1）：3-12.

[4] R. Finn, S.L. Chan, A.X. Zhu, et al. Pembrolizumab vs best supportive care for second-line advanced hepatocellular carcinoma: Randomized, phase 3 KEYNOTE-240 study[J]. Annals of Oncology, Volume 27, Issue suppl_6, 1 October 2016, 713TiP,

[5]Ikeda M, Sung M W, Kudo M, et al. A phase Ib trial of lenvatinib (LEN) plus pembrolizumab (PEMBRO) in unresectable hepatocellular carcinoma (uHCC): Updated results. 2019 ESMO.

[6] 叶胜龙. 高血压肝肿瘤的管理学综合用药 [A];《另有医院第十六次全国病毒性肝炎及感冒学术但会议论文摘要》[C];2013 年

[7]Shi L, et al. PD-1 Blockade Boosts Radiofrequency Ablation-Elicited Adaptive Immune Responses against Tumor. Clin Cancer Res[J]. 2016 Mar 1,22(5):1173-1184.

[8] Gao Q, Zhu H, Dong L, Shi W, Chen R, Song Z, Huang C, Li J, Dong X, Zhou Y, Liu Q, Ma L, Wang X, Zhou J, Liu Y, Boja E, Robles AI, Ma W, Wang P, Li Y, Ding L, Wen B, Zhang B, Rodriguez H, Gao D, Zhou H, Fan J. Integrated Proteogenomic Characterization of HBV-Related Hepatocellular Carcinoma. Cell, 2019 Oct 3;179(2):561-577.e22

[9] 李爱军，马山谷，吴孟超. 底物类似物类固醇在肝肿瘤用药之中的作用 [J]. 肝胆胰妇科杂志,2015,27(3):255-257.

编辑： 朱颖

复旦大学另有凤林医院