提升肺癌的内科治疗水平做好精准医学的引领示范

提升肺癌的内科治疗水平　做好精准医学的引领示范 [标签:url] [标签:科室] 摘要：虽然我们已经摆脱了过去那种对晚期肺癌"狂轰滥炸"的化疗时代，开辟了以 驱动基因为主导的分子病理精准诊断，以此进行精确的 靶向治疗，对晚期肺癌取得了令人鼓舞的治 果，但距离把晚期肺癌变成"慢性病"的目标仍有一定的距离。 目前，我国每年新发肺癌约50万，到2025年预计每年将有100万新发肺癌患者。近30年来，我国肺癌死亡率上升了465%。肺癌是我国发病率最高的恶性 ，也是恶性 死因之首，严重威胁着人民群众的健康，摆在临床医师特别是 医师面前的任务极其繁重和艰巨。近年来，分子病理指导下的靶向治疗作为一项极具潜力的新方法已逐渐成为非小细胞肺癌(non-smallcelllungcancer，NSCLC)临床标准治疗的一部分，与传统化疗相比，具有明显的优越性。对晚期肺癌活检组织的分子病理检查(突变基因检测)正逐渐成为常规和最佳个体化治疗的重要依据，驱动基因突变患者首选靶向治疗已经得到学者的广泛认可。 一、精准医学对肺癌内科治疗的影响 晚期肺癌的内科治疗已经走过了40多年的化疗时代，经历了大浪淘沙的临床研究及多中心临床试验，奠定了目前以第三代含铂二联化疗为基础的内科治疗策略。2015年1月美国总统奥巴马首次提出"精准医疗计划"，该计划旨在通过基因组、蛋白质组等组学技术和医学前沿技术，对疾病进行生物标志物的分析与鉴定、验证与应用，精确寻找疾病的原因和研发治疗的靶点药物，达到对疾病的精确诊断和精准治疗。 晚期肺癌靶向治疗的研究正是走过了这样一个历程。2004年开始了阻断 生长信号传导途径的分子靶向治疗探索，最初表皮生长因子酪氨酸激酶抑制剂(epidermalgrowthfactorreceptor-tyrosinekinaseinhibitor，EGFR-TKI)吉非替尼治疗晚期NSCLC的研究显示，EGFR-TKI的临床获益人群为腺癌、不吸烟的亚裔女性。随后，Paez等和Lynch等分别报道，这些临床特征所关联的EGFR突变与 密切相关，可预测吉非替尼治疗晚期NSCLC的 。经过多年来国内外一系列临床研究，已经积累了充分的循证医学证据，EGFR突变的患者如果首选EGFR-TKI(吉非替尼、厄罗替尼、埃克替尼)治疗，其中位生存时间超过23个月。 临床针对间变性淋巴瘤激酶(anaplasticlymphomakinase，ALK)和ROS1的靶向药物是克唑替尼，该药物也是Met基因的抑制剂。研究显示，60%以上ALK-棘皮动物微管结合蛋白4(echinodermmicrotubule-associatedprotein-like4，EML4)阳性的肺癌患者，采用克唑替尼进行治疗时可维持病情稳定，效果好的甚至可诱导 萎缩，这些阳性患者的中位无进展生存时间(progressionfreesurvival，PFS)约为8～10个月。而传统化疗方法的客观反应率(objectiveresponserate，ORR)仅为20%，PFS也只有2～3个月。此外，克唑替尼在ROS1突变阳性的肺癌患者中 显著，ROS1重排阳性的进展期NSCLC患者对克唑替尼治疗的ORR为72%， 持续的中位时间为17.6个月，比ALK重排阳性的患者更长。新近的报告显示，EGFR敏感突变及ALK-EML4融合突变的晚期NSCLC采用以分子靶向为主的多学科综合治疗，中位生存时间达到3.4年。驱动基因检测指导肺癌精准治疗已经成为21世纪肺癌临床研究的最重大成果，也成为今天 精准医学的典范。 提高肺癌的诊治水平，精准医学是我们的努力方向。真正意义上的精准治疗是对每例肺癌患者"量体裁衣"，可以说精准医学是建立在分子基因检测技术进步的基础上，通过 组织学、细胞学、血液或者组织液等来源的生物信息，获得 分子病理的诊断，尤其是获得与临床治疗密切相关的 驱动基因信息，了解驱动基因变化的情况。目前这一领域技术发展非常迅猛，除经典、常用的ARMS技术外，新近发展的数字PCR技术及二代测序技术使驱动基因检测更加精准，更加广谱。临床医师可以根据 的上述信息采用特异和最佳的治疗方案，提高 ，降低不良反应。这将给临床医师提供很大的便利，为精确治疗奠定了基础。可以说，没有精确诊断，精准治疗就无从谈起。 二、精准医学同样适用于靶向治疗的耐药问题 对于携带特定EGFR突变的肺癌患者，吉非替尼等第一代靶向药物无疑是患者的福音，遗憾的是治疗过程中总是不可避免地产生耐药性。耐药性产生的机制有很多，包括：(1)EGFR的20号外显子二次突变T790M；(2)癌基因MET或人表皮生长因子受体2(humanepidermalgrowthfactorreceptor-2，HER-2)扩增；(3)KRAS基因突变；(4)酪氨酸受体激酶(如AXL)和胞外信号调节激酶(如ERK)的活化；(5)核转录因子κB(nuclearfactorkappa-light-chain-enhancerofactivatedBcells，NF-κB)或白细胞介素6受体的活化激活了STAT3通路。其中最常见的是EGFR的T790M突变，约一半左右的肺癌患者耐药后均能检测到该突变。 针对EGFR-TKI耐药而设计的新药AZD9291(商品名tagrisso)是一种口服的小分子第三代EGFR-TKI，能同时对付NSCLC的EGFR基因突变和EGFR-TKI获得性耐药(T790M)。2015年11月13日，美国食品药品监督管理局(FoodandDrugAdministration，FDA)通过快速通道批准了口服新药AZD9291正式上市。FDA批准AZD9291是基于两项AURAⅡ期临床研究的数据(AURA扩展研究和AURA2)。这两项研究证实了AZD9291在411例EGFR-TKI治疗后进展出现EGFRmT790M的晚期NSCLC患者中具有 ，ORR为59%(95%CI为54%～64%)，其中ORR是 收缩的评价指标。在一项63例患者参与的支持性Ⅰ期研究中，ORR为51%，中位应答时间为12.4个月。 TIGER-X研究是对另一个第三代EGFR-TKI药物rociletinib(CO-1686)进行的Ⅰ～Ⅱ期临床研究，共入组既往接受了EGFR-TKI治疗后疾病进展(progressivedisease，PD)、T790M突变阳性的晚期或复发NSCLC患者456例，部分患者具有配对的血浆标本。结果显示，对于既往TKI治疗PD的EGFR突变型NSCLC患者，推荐剂量(500mg，2次/d)下，rociletinib具有良好的活性和耐受性，ORR为60%，DCR为90%，3级高血糖发生率为17%，因不良事件终止治疗发生率为2.5%。所有患者的中位PFS为8.0个月，无脑转移的患者中位PFS为10.3个月。同时研究发现，血浆检测是T790M突变初试筛选的可行方法，血浆T790M突变阳性患者的ORR为57%。由于rociletinib的安全性原因，在2016年其Ⅲ期临床研究被美国FDA叫停。 BI1482694也是一个抗EGFR-TKI耐药(T790M突变)的新药，近日被美国FDA授予靶向EGFR的TKI突破性疗法认定。针对BI1482694的早期临床试验显示，ORR达到62%，而中位缓解时间尚未得出[23]。目前，勃林格正在开展针对EGFRT790M突变的NSCLC患者的Ⅱ期临床试验，预计2017年将会进行Ⅲ期临床试验。 NP28673研究是一项评估alectinib治疗既往克唑替尼治疗失败的ALK阳性NSCLC患者 与安全性的临床试验，共纳入138例符合入组标准的患者。最终结果显示，alectinib治疗克唑替尼耐药患者的缓解率为50%，缓解持续时间为11.2个月，中位PFS为8.9个月。具有脑转移的患者疾病控制率达83%，所有脑转移患者转移灶完全缓解率为27.4%，初治脑转移患者脑转移灶完全缓解率为43.5%。alectinib的安全性与耐受性良好，3～4级不良事件发生率<5%，8%的患者因不良反应终止治疗。因其出色的 和安全性，alectinib获得美国FDA绿色通道审批上市。 从以上新药研究及临床应用的历程中可以看出，针对靶向治疗的耐药机制进行精准诊断仍然是重中之重，只有了解了靶向治疗耐药的机制，才能够有针对性地进行精准的靶向治疗。 三、如何提升肺癌内科治疗水平 肺癌内科治疗水平的提高有赖于基础研究的突破、新的药物的研发，也有赖于临床合理有效地使用治疗药物，制订治疗策略。 2014年JAMA杂志发表了美国肺癌突变联盟(LungCancerMutationConsortium，LCMC)的一项研究结果。该研究对2009—2012年所收集的美国多个中心1007例晚期肺腺癌患者进行了基因检测，检测阳性者给予相应的靶向治疗。有 基因突变又获得相应靶向药物治疗的患者，中位总生存时间(overallsurvival，OS)可以达3.5年，有 基因突变而未获得相应靶向药物治疗的患者中位OS为2.4年[25]。而传统化疗的ECOG1594研究显示，NSCLC患者使用第三代含铂双药方案中位OS为7.4～8.1个月。 我们对2000—2013年3132例中晚期NSCLC(其中行EGFR基因检测1301例，未行EGFR基因检测1831例)进行了回顾性分析。结果显示，与未接受EGFR-TKI治疗的患者相比，接受EGFR-TKI治疗患者的中位OS明显改善(28.78和11.76个月)。575例常见EGFR突变的患者中，单独使用TKI治疗和TKI加1线化疗患者的中位OS分别为22.8和27.1个月，与之相比，TKI加二线以上化疗的患者OS明显延长(中位OS为31.5个月)，调整HR分别为0.50(95%CI为0.37～0.69)和0.73(95%CI为0.54～0.98)。 从上述研究可以看出，对于NSCLC患者，在治疗前明确 驱动基因状态，已经逐步成为 内科医师的共识。驱动基因(EGFR敏感突变)阳性的晚期肺癌患者，经过靶向药物为主的综合治疗，其OS已经达到3.5年。 第2个肺癌驱动基因EML-ALK融合蛋白的发现及ALK抑制剂克唑替尼的临床应用成为又一个精准医学的经典案例。克唑替尼治疗EML-ALK阳性肺癌的临床效果可与第一代EGFR-TKI治疗EGFR敏感突变肺癌的 相媲美，甚至略优于后者。随后RET、ROS1、C-met、BRAF、PI3K/mTOR等基因的发现进一步丰富了靶向治疗的肺癌人群，为改善晚期肺癌患者的长期生存开辟了前景，使肺癌变成慢性病的目标更近了一步，也为今后提高肺癌治疗指出了一条正确的道路。 四、创新研究仍然要以精准医学为主导 精准医学不仅涉及到内科治疗水平的提高，甚至可以影响新药研究的成功与否。最新的肺癌免疫治疗药物PD-1单克隆抗体nivolumab和pembrolizumab就是生动的案例。美国FDA批准nivolumab用于晚期转移鳞状细胞NSCLC二线治疗基于两项临床研究，Ⅱ期临床试验CheckMate-063和Ⅲ期临床试验CheckMate-017。在CheckMate-063试验中，患者应用nivolumab治疗后，11个月的随访显示，ORR为15%，1年生存率为41%，中位OS为8.2个月。CheckMate-017试验表明，与多西他赛相比，nivolumab可以延长鳞状细胞NSCLC患者的OS，nivolumab治疗的ORR为20%，多西他赛为9%。这两项临床试验表明，nivolumab的确可以改善转移的晚期鳞状NSCLC患者的生存时间，但其ORR大约在15%～20%左右。 KEYNOTE-010研究是对pembrolizumab进行的临床试验，同样是针对晚期NSCLC的二线治疗。该研究以PDL-1表达阳性率50%作为界值进行亚组分析，在PDL-1表达阳性率≥50%亚组中，2mg/kg和10mg/kgpembrolizumab组的PFS分别为14.9和17.3个月，均优于表达阳性率<50%亚组(10.4和12.7个月)，更优于化疗多西他赛组的8.2个月。 与PD-1单抗在肺癌二线治疗上打败ORR只有9%的多西他赛不同是：如果PD-1抑制剂进入NSCLC一线治疗，所要面对的是标准的第三代含铂二联化疗方案，而含铂二联化疗方案的ORR大约在25%～35%，免疫治疗如果没有高度筛选获益人群想要超越这一 并非易事。 CheckMate-026(NCT02041533)是一项PD-1抑制剂nivolumab单药应用于晚期NSCLC一线治疗的开放随机对照Ⅲ期临床研究，入组患者共541例，试验组接受nivolumab3mg/kg静脉注射，每2周1次；对照组采用以铂类药物为基础的一线化疗。直到疾病进展、不能耐受毒性或完成6周期治疗，主要终点是PFS。尽管该研究入组患者首先要经过PD-L1免疫组化检查筛选，但研究者将PD-L1阳性率入组的阈值设定得很低，只要≥5%即可，可谓信心满满。但遗憾的是，此项研究获得了一个阴性结果，nivolumab一线治疗晚期NSCLC对比传统化疗在PFS方面并未取得优势。因此，富集获益人群是免疫治疗进一步提高 的可能突破点之一。 KEYNOTE-024研究则要比CheckMate-026研究谨慎得多，其对患者的选择设定了较高的门槛，要求PD-L1阳性表达率≥50%。2016年6月16日默沙东制药公司发布消息，KEYNOTE024研究在PD-L1高表达患者中已经达到了主要终点PFS和次要终点OS，pembrolizumab的治 果胜出一线化疗，独立数据监测委员会因此建议试验终止。 对比CheckMate-026和KEYNOTE-024两项研究可见，选择PD-L1阳性患者可能是PD-1抑制剂一线治疗NSCLC的基本策略之一，KEYNOTE-024研究设定的PD-L1阳性门槛似乎也更加合理。但是，PD-L1不像其他基因突变靶点那样专一性强，有些PD-L1阳性患者对免疫治疗反应不佳，而有些PD-L1阴性患者却能从免疫治疗中获益。现阶段，PD-1抑制剂一线治疗NSCLC超越铂类的临床尝试主要有两条道路：单打独斗或联合增效，单打独斗必须基于标志物富集潜在 较好的患者，而联合铂类增效则可适当降低选择患者的门槛。究竟哪种治疗策略更好仍然不得而知，需要通过大规模多中心随机对照研究来获得循证医学的证据。 综上所述，精准医学不仅涉及到内科治疗水平的提高，甚至可以影响新药研究、新治疗方法研究的成功与否。虽然我们已经摆脱了过去那种对晚期肺癌"狂轰滥炸"的化疗时代，开辟了以 驱动基因为主导的分子病理精准诊断，以此进行精确的 靶向治疗，对晚期肺癌取得了令人鼓舞的治 果，但距离把晚期肺癌变成"慢性病"的目标仍有一定的距离。随着对恶性 生物学特征的深入了解和基因检测技术的飞速发展，未来的肺癌可能不仅按 组织学形态及分子病理进行分类，而是要结合 免疫学的不同特征及液体活检中循环 细胞、ctDNA及免疫指标的改变，根据不同的 类型制订相对应的精准治疗方案。