换个套路阻击肺癌耐药一代EGFRTKI改变剂量可行

换个套路阻击肺癌耐药 一代EGFR TKI改变剂量可行？ [标签:url] [标签:科室] 摘要：厄洛替尼是一代EGFRTKI的代表药物之一，对于EGFR突变NSCLC患者，150mg/d可能并不是预防耐药的最优剂量。而利用数学模型可以对 耐药克隆增殖的进化动力学进行预测性分析，并提出可能延迟耐药发生的用药计划。 TKI治疗EGFR突变型肺癌时，难免会出现耐药，而如何推迟耐药的发生，是摆在NSCLC靶向治疗面前的难题。那么，能否通过调整TKI剂量来延长有效治疗时间呢？ 酪氨酸激酶抑制剂（TKI）如厄洛替尼、吉非替尼或阿法替尼对大部分EGFR突变型肺癌患者有效，但这些靶向药物在治疗过程中（＜1年）难免出现耐药。其中最常见机制是T790M突变，约占EGFRTKIs获得性耐药的60%。 为了克服T790M突变耐药，第三代EGFRTKI如Osimertinib开始崭露头角，在一代TKI治疗进展后继续发挥抗 作用。然而，三代TKI也不是万能的，依然会出现耐药问题。 如何推迟耐药的发生，是摆在NSCLC靶向治疗面前的难题。一些研究已在EGFRTKI联合其他药物方面进行了探索，但能否通过调整TKI的用药剂量来增长有效治疗时间，有待进一步研究。另一方面，中枢神经系统（CNS）是EGFR突变型NSCLC肺癌的重要转移部位之一，在整个病程中约有60%的患者会出现脑或软脑膜转移。 厄洛替尼是一代EGFRTKI的代表药物之一，对于EGFR突变NSCLC患者，150mg/d可能并不是预防耐药的最优剂量。而利用数学模型可以对 耐药克隆增殖的进化动力学进行预测性分析，并提出可能延迟耐药发生的用药计划。 基于数学建模和临床前数据，来自美国纪念斯隆-凯特琳癌症中心等机构的研究者检验了厄洛替尼2次/周（高剂量）脉冲给药+1次/日低剂量治疗EGFR突变型肺癌，以期延迟获得性耐药的发生。该结果近日在线发表于AnnalsofOncology杂志。 主要研究 研究纳入34例患者，其中11例（32%）在入组时存在脑转移。 在剂量爬坡过程中，观察到3种剂量限制性毒性事件：转氨酶升高、粘膜炎及皮疹。厄洛替尼的最大耐受剂量在每周的第1-2天为1200mg，第3-7天为50mg。最常见的毒性事件（任何级别）分别为皮疹、腹泻、恶心、疲劳及粘膜炎。 在治疗反应方面，34例患者中，有1例达到完全缓解，24例（74%）达到部分缓解。患者的中位无进展生存为9.9个月。在治疗过程中，所有CNS转移灶都没有进展，也没有新发CNS病灶。对于疾病进展期活检的18例患者，EGFRT790M突变率为78%。 结语 该研究是首次将[每周脉冲+每日低剂量]这样的TKI给药方案实际用于临床。这一基于进化模型的剂量方案虽耐受性好，但并没有改善患者的无进展生存或预防T790M突变的出现，可能与厄洛替尼血浆峰浓度不足有关。 脉冲给药增加药物对中枢神经系统渗透，而持续每日给药则保持全身疾病控制。初步数据提示，这种给药方式对CNS病灶的有效性可能优于标准方案，但需要在更大的患者群体中得到检验。