鼻咽癌与免疫逃逸

鼻咽癌与免疫逃逸 [标签:url] [标签:科室] 摘要：Dunn和Schreiber提出了" 免疫编辑"假说，并认为 的发生发展主要包括清除、相持、逃逸三个阶段。近年来，针对鼻咽癌发病及其 细胞的免疫逃逸机制的研究成为热点。现就近年来有关该方面的研究状况进行相关论述。 1 的直接免疫逃逸 1.1主要组织相容性复合体-Ⅰ类分子 大多数 细胞表面主要组织相容性复合体-Ⅰ类分子(majorhistocompatibilitycomplex-Ⅰ，MHC-Ⅰ)表达下降或缺失，且分化差的 细胞MHC-Ⅰ表达更弱，转移的 则最弱甚至消失。在人类中，MHC-Ⅰ又叫做人类白细胞抗原-Ⅰ类抗原(humanleukocyteantigen-Ⅰ，HLA-Ⅰ)，其表达下降的程度与 的恶性程度及转移呈正相关。 细胞MHC-Ⅰ的改变导致免疫应答刺激信号产生障碍，影响MHC-抗原肽-TCR三元体结构的形成，MHC-Ⅰ类分子以及抗原处理相关转运蛋白、低相对分子质量 复合物等抗原加工呈递相关分子的改变，对 免疫应答第一信号的产生有直接影响。任艳鑫等采用免疫组织化学法对58例鼻咽癌石蜡切片中抗原处理相关转运蛋白(transporterassociatedwithantigenproce-ssing，TAP)-1、TAP-2及HLA-Ⅰ的表达进行检测。结果显示，TAP-1、TAP-2及HLA-Ⅰ在鼻咽癌组织中表达率分别为43.1%、46.6%、50.0%，均低于鼻咽癌正常组织中的表达率90.0%、95.0%、95.0%，且HLA-Ⅰ表达水平为鼻咽癌患者独立预后因素(P＝0.045)。此研究证实了鼻咽癌患者中TAP-1、TAP-2及HLA-Ⅰ呈低表达，且HLA-Ⅰ低表达预示鼻咽癌患者预后不良。 1.2 细胞缺乏共刺激分子 目前研究较多的共刺激分子为B7家族，Chang等提到共刺激分子B7-1/B7-2的表达与鼻咽癌患者预后有关，且表达B7-1/B7-2的鼻咽癌患者具有较好的预后。Ren等在体外实验中发现，重组腺病毒介导的人野生型p53、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子和B7-1基因的转染可以抑制人鼻咽癌细胞1的生长，并且可以诱导 特异性细胞毒性T淋巴细胞的产生。 1.3Fas/FasL系统 Fas属于 坏死因子受体超家族成员，是一种重要的诱导细胞凋亡的死亡受体。FasL属于 坏死因子基因家族，是Fas的配体。Fas与FasL结合后，向表达Fas的细胞传递死亡信号介导细胞凋亡。已有研究表明，多种非淋巴 细胞表达FasL并能诱导Fas表达的 浸润淋巴细胞凋亡， 细胞的这一作用称为Fas/FasL系统反击，与 的免疫逃逸有关。郭莹等在探讨鼻咽癌细胞Fas、FasL蛋白的表达及意义的研究中发现，鼻咽黏膜柱状上皮细胞中Fas阳性率高于鼻咽癌细胞(89.66%∶21.13%，P<0.01)，而FasL阳性率却低于鼻咽癌细胞(37.93%∶83.10%，P<0.01)；Fas阳性率在鼻咽癌复发组为0，无复发组为26.32%，而FasL阳性率在鼻咽癌淋巴结转移组为92.68%，无淋巴结转移组为68.75%。这说明，鼻咽癌细胞中Fas表达下调及其低表达与鼻咽癌复发有关；鼻咽癌细胞中FasL表达上调及其高表达与鼻咽癌淋巴结转移有关。Fas/FasL系统有可能成为鼻咽癌复发转移的标志物。 2 相关免疫抑制分子 2.1白细胞介素-10 白细胞介素(IL)-10最初被描述为一种由Th2产生的细胞因子合成抑制因子，能抑制Th1的分泌，能通过多种途径参与免疫抑制。任艳鑫等在探讨鼻咽癌组织中TAP-1、TAP-2及HLA-Ⅰ表达的变化及其与临床因素的关系中发现，IL-10表达与TAP-1、TAP-2及HLA-Ⅰ表达成反比，且鼻咽癌组的IL-10表达明显高于对照组[(13.12&plusmn;1.23)ng/ml∶(3.69±1.03)ng/ml，P<0.05]。任艳鑫等在研究病毒IL-10(vIL-10)对鼻咽癌细胞株TAP-1表达影响的过程中还发现，100ng/mlvIL-10在24h可明显抑制TAP-1表达。这说明，EB病毒及其相关蛋白vIL-10在鼻咽癌免疫抑制过程中起一定作用。 2.2转化生长因子-β 转化生长因子(transforminggrowthfactor，TGF)-β是一个多功能的细胞因子，目前认为与 的发生发展密切相关，且具有双重作用。Hu等发现TGF-β1基因多态性与中国人群鼻咽癌发生风险增加有关，TGF-β1基因启动子-509C/T多态性在调节鼻咽癌的个体易感性中发挥了至关重要的作用。Poh等研究发现，TGF-β可以通过诱导生存素的过度表达来发挥抵抗人鼻咽癌细胞株TW01凋亡的作用，最终导致鼻咽癌的发生发展。莫立根等也发现，TGF-β1在鼻咽癌组织中表达阳性率为70.67%，明显高于鼻咽黏膜慢性炎症组织的表达阳性率15.00%，差异具有统计学意义(P<0.05)；并且晚期、淋巴转移和远处转移的鼻咽癌患者TGF-β1表达阳性率分别为76.19%、75.76%、85.71%，明显高于早期、无淋巴结转移和无远处转移患者的阳性率41.67%、33.33%和57.50%(P<0.05)。这说明TGF-β1在鼻咽癌的发生、发展中发挥着重要作用。 2.3共抑制分子B7-H 共抑制分子B7-H是B7家族的另一类成员，主要包括B7-H1、B7-H3、B7-H4等，其表达升高可能是 免疫逃逸的机制之一。其中B7-H1又称程序性死亡配体1，其受体为程序性死亡受体1，是目前研究最多的共抑制分子。B7-H1与程序性死亡受体1结合能够抑制免疫细胞亚群的功能，负性调控T细胞的活性，从而抑制抗 免疫反应，最终导致 的免疫逃逸。Chen等发现89%(16/18)的EB病毒阳性病例表现出程序性死亡配体1阳性，且有可能是对现有化疗方案耐药的原因之一。目前研究发现，B7-H3在 癌、肾透明细胞癌、非小细胞肺癌、胰腺癌、胃癌、卵巢癌、结肠直肠癌、膀胱上皮细胞癌和子宫内膜癌中均有表达，且在不同 组织中表达的频率存在较大的差异，范围在17%～100%之间。虽然B7-H3已被证实可以在各种 组织中表达，但其在 免疫应答反应中的作用仍存在着争议，有关此分子的共抑制和共刺激作用均有报道。B7-H4广泛表达于人外周组织和诱导性表达于免疫细胞。已有研究发现，B7-H4表达于不同类型的人类癌症组织中，并且其可溶形式已经在癌症患者的血液样品中被检测到。郑大勇等采用免疫组织化学法分别检测60例鼻咽癌标本和30例正常鼻咽部组织中的B7-H3和B7-H4的表达。结果显示B7-H3和B7-H4在鼻咽癌组织中阳性率均明显高于正常鼻咽组织(P<0.01)。Ⅲ、Ⅳ期及淋巴结转移患者B7-H3和B7-H4阳性率分别明显高于Ⅰ、Ⅱ期及无淋巴结转移患者(P<0.05)。这说明B7-H3和B7-H4与鼻咽癌的发生发展密切相关。 2.4IL-6 IL-6是T细胞来源的B细胞刺激因子，是一种典型的促炎性细胞因子，IL-6产生失调与许多 的发生发展密切相关。Liao等研究发现，与非 鼻咽上皮组织相比，鼻咽癌组织中高表达IL-6，且高表达的IL-6与鼻咽癌患者的生存差相关。Sun等在其研究中发现IL-6及其受体广泛表达在各种鼻咽癌细胞株中，且IL-6的主要作用是促进鼻咽癌细胞的迁移和侵袭。他们还发现基质金属蛋白酶(MMP)-2和MMP-9的表达增高可能是由IL-6刺激所引起的，并推测IL-6可能是通过调控MMP-2和MMP-9的表达来介导鼻咽癌细胞的迁移和侵袭。因此，IL-6和与其相关的信号途径可以作为防止和抑制鼻咽癌转移的一个新靶点。 3 相关免疫抑制性细胞 3.1调节性T细胞 调节性T细胞是一群具有调节功能的T细胞，是存在于人体内一类功能独特的具有免疫抑制作用的T淋巴细胞亚群。目前许多研究都证实，鼻咽癌患者外周血中CD4＋CD25＋调节性T细胞水平高于正常人，且与 恶性程度及预后密切相关。汪铁军等在观察47例初诊鼻咽癌患者外周血CD4＋CD25＋Foxp3＋调节性T细胞的变化时发现，与正常对照组相比，患者组人外周血单个核细胞中CD4＋CD25＋Foxp3＋调节性T细胞占CD4＋T淋巴细胞的百分比、CD4＋CD25＋Foxp3＋调节性T细胞绝对数及血清水平均显著升高，差异有统计学意义(P<0.01)。江志超等分别应用流式细胞术、RT-PCR、ELISA方法检测18例中晚期鼻咽癌患者外周血单个核细胞中CD4＋CD25＋调节性T细胞比例、Foxp3转录活性和血清TGF-β1、IL-10表达水平，并与10例健康人相应指标进行比较，分析其免疫病理意义。结果显示，中晚期鼻咽癌患者与健康对照组相比，其外周血CD4＋CD25＋调节性T细胞比例、Foxp3转录活性、TGF-β1及IL-10表达水平[(4.23±0.53)%∶(2.65±0.31)%，t＝8.60，P<0.01；(3.699±0.309)∶(1.109±0.146)，t＝31.08，P<0.05；(645.56±39.61)pg/ml∶(488.82±36.91)pg/ml，t＝10.27，P<0.01；(1.27±0.21)pg/ml∶(0.68±0.08)pg/ml，t＝10.61，P<0.05]均明显高于健康人。这提示，CD4＋CD25＋调节性T细胞、转录因子Foxp3和细胞因子TGF-β1、IL-10共同构成一个正反馈体系，促进了中晚期鼻咽癌患者 微环境中免疫耐受现象的发展及免疫逃逸的发生过程。 3.2Th17细胞 Th17是一类可以特异性分泌IL-17并且不同于Th1和Th2的效应T细胞，目前被认为在炎症、自身免疫疾病以及癌症的发生发展中发挥着重要作用。黄继红等在探讨调节性T细胞和Th17细胞在鼻咽癌TNM分期组织中的表达及相关性的研究中发现，鼻咽癌各组组织中调节性T细胞和Th17细胞的阳性表达均高于鼻咽炎组(P<0.05)，并随着分期逐步升高；鼻咽癌患者组织中调节性T细胞与Th17细胞的百分率呈正相关。调节性T细胞和Th17细胞的异常表达可能涉及鼻咽癌的发生和发展过程，亦可能与鼻咽癌恶性进展密切相关。但另一项研究却得出了不同的结果，中晚期鼻咽癌患者外周血单个核细胞中Thl7细胞占CD4＋T细胞的数量比例低于正常对照组(P<0.05)，提示Th17细胞功能活性与患者病情进展程度呈负相关，并认为Thl7细胞数量及其功能活性降低，可能是中晚期鼻咽癌患者 微环境中免疫耐受现象突出、产生免疫逃逸的重要因素之一，且有望成为新的干预治疗靶标。